클린룸 관련 답변 및 질문

소개

제약 업계에서 클린룸이란 GMP 무균 기준을 충족하는 공간을 의미합니다. 생산 환경에 대한 제조 기술 업그레이드의 엄격한 요건으로 인해 실험실 클린룸은 "고급 제조의 수호자"라고도 불립니다.

1. 클린룸이란?

클린룸은 먼지가 없는 공간이라고도 하며, 일반적으로 의약품, 집적 회로, CRT, LCD, OLED 및 마이크로 LED 디스플레이 등을 제조하는 등 전문적인 산업 생산이나 과학 연구의 일부로 사용됩니다.

클린룸은 먼지, 공기 중 미생물, 또는 기화 입자와 같은 입자의 농도를 매우 낮게 유지하도록 설계되었습니다. 구체적으로, 클린룸은 특정 입자 크기에서 세제곱미터당 입자 수로 규정되는 오염 수준을 관리합니다.

클린룸은 입자 오염을 줄이고 온도, 습도, 압력과 같은 다른 환경 변수를 제어하기 위한 조치가 마련된 특정 격리 공간을 의미하기도 합니다. 제약 산업에서 클린룸은 GMP 무균 규격에 정의된 GMP 규격 요건을 충족하는 공간입니다. 일반 공간을 클린룸으로 전환하는 데 필요한 엔지니어링 설계, 제조, 마감 및 운영 관리(제어 전략)의 조합입니다. 클린룸은 작은 입자가 생산 공정에 부정적인 영향을 미칠 수 있는 모든 산업 분야에서 사용됩니다.

클린룸은 크기와 복잡성이 다양하며 반도체 제조, 제약, 생명공학, 의료 기기 및 생명 과학과 같은 산업에서 널리 사용되며 항공우주, 광학, 군사 및 에너지부에서 흔히 볼 수 있는 중요 공정 제조에도 사용됩니다.

2. 클린룸의 발전

현대 클린룸은 미국 물리학자 윌리스 휘트필드가 발명했습니다. 휘트필드는 샌디아 국립 연구소의 직원으로서 1966년 클린룸의 최초 설계를 설계했습니다. 휘트필드가 발명하기 전, 초기 클린룸은 입자와 예측 불가능한 공기 흐름으로 인한 문제에 자주 직면했습니다.

휘트필드는 공간을 깨끗하게 유지하기 위해 일정하고 엄격하게 여과된 공기 흐름을 갖춘 클린룸을 설계했습니다. 실리콘 밸리에 있는 대부분의 집적회로 제조 시설은 마이크로에어(MicroAire), 퓨어에어(PureAire), 키 플라스틱스(Key Plastics)라는 세 회사가 건설했습니다. 이 세 회사는 층류 장치, 글러브 박스, 클린룸, 에어 샤워뿐만 아니라 집적회로의 "습식 공정" 제조를 위한 화학 탱크와 작업대를 제조했습니다. 이 세 회사는 또한 에어건, 화학 펌프, 스크러버, 물총 및 집적회로 생산에 필요한 기타 장비에 테플론을 사용한 선구자였습니다. 윌리엄(빌) C. 맥엘로이 주니어는 이 세 회사의 엔지니어링 관리자, 제도실 감독관, QA/QC, 그리고 설계자로 활동했으며, 그의 설계는 당시 기술에 45개의 독창적인 특허를 추가했습니다.

3. 클린룸 공기 흐름의 원리

청정실은 층류(일방향 흐름) 또는 난류(난류, 일방향 흐름 아님) 공기 흐름 원리를 사용하여 HEPA 또는 ULPA 필터를 사용하여 공기 중 입자를 제어합니다.

층류 또는 일방향 기류 시스템은 여과된 공기를 일정한 흐름으로 아래 또는 수평으로 보내 청정실 바닥 근처 벽면에 있는 필터로 보내거나, 높은 천공 바닥 패널을 통해 재순환시킵니다.

층류 시스템은 일반적으로 클린룸 천장의 80% 이상에 사용되어 일정한 공기를 유지합니다. 스테인리스강이나 기타 비발산성 소재를 사용하여 층류 필터와 후드를 제작하여 과도한 입자가 공기에 유입되는 것을 방지합니다. 난류 또는 비단방향성 공기 흐름은 층류 후드와 비특정 속도 필터를 사용하여 클린룸 내 공기를 일정한 흐름으로 유지하지만, 모든 공기가 같은 방향으로 흐르지는 않습니다.

거친 공기는 공기 중에 떠다니는 입자를 포집하여 바닥으로 밀어내 필터로 유입된 후 클린룸 환경 밖으로 배출합니다. 일부 장소에서는 벡터 클린룸을 추가하기도 합니다. 즉, 공기는 ​​실내 상단 모서리에서 공급되고, 부채꼴 모양의 헤파 필터가 사용되며, 일반 헤파 필터도 부채꼴 모양의 공기 공급구와 함께 사용할 수 있습니다. 환기구는 반대편 하단에 설치됩니다. 실내의 높이 대 길이 비율은 일반적으로 0.5에서 1 사이입니다. 이러한 유형의 클린룸은 클래스 5(클래스 100) 청정도를 달성할 수도 있습니다.

클린룸은 많은 양의 공기를 필요로 하며 일반적으로 온도와 습도가 조절됩니다. 주변 온도나 습도 변화 비용을 줄이기 위해 약 80%의 공기가 재순환되며(제품 특성상 허용되는 경우), 재순환된 공기는 클린룸을 통과하기 전에 적절한 온도와 습도를 유지하면서 미립자 오염 물질을 제거하기 위해 먼저 여과됩니다.

공기 중 입자(오염 물질)는 떠다니거나 떠다닙니다. 대부분의 공기 중 입자는 천천히 가라앉으며, 가라앉는 속도는 입자 크기에 따라 달라집니다. 잘 설계된 공기 처리 시스템은 신선하고 재순환된 여과된 청정 공기를 클린룸으로 함께 공급하고, 클린룸에서 입자를 함께 배출해야 합니다. 작동 방식에 따라, 실내에서 흡입된 공기는 일반적으로 공기 처리 시스템을 통해 재순환되며, 여기서 필터가 미립자를 제거합니다.

공정, 원자재 또는 제품에 수분, 유해 증기 또는 가스가 많이 포함되어 있는 경우, 해당 공기는 실내로 재순환될 수 없습니다. 이 공기는 일반적으로 대기 중으로 배출된 후, 100% 신선한 공기가 클린룸 시스템으로 흡입되어 클린룸으로 들어가기 전에 처리됩니다.

클린룸으로 유입되는 공기량은 엄격하게 관리되며, 배출되는 공기량 또한 엄격하게 관리됩니다. 대부분의 클린룸은 가압되어 있는데, 이는 클린룸에서 배출되는 공기량보다 더 많은 양의 공기가 공급되어 클린룸으로 유입되기 때문입니다. 압력이 높아지면 문 아래나 클린룸에 있는 불가피한 작은 틈새를 통해 공기가 새어 나올 수 있습니다. 좋은 클린룸 설계의 핵심은 공기 흡입(공급)과 배출(배기)의 적절한 위치입니다.

클린룸을 배치할 때 급기 및 배기(리턴) 그릴의 위치를 ​​우선적으로 고려해야 합니다. 흡입(천장) 그릴과 리턴 그릴(아래쪽)은 클린룸의 반대편에 위치해야 합니다. 작업자를 제품으로부터 보호해야 하는 경우, 공기 흐름은 작업자와 반대 방향으로 향해야 합니다. 미국 FDA와 EU는 미생물 오염에 대해 매우 엄격한 지침과 제한을 두고 있으며, 공기 처리기와 팬 필터 장치 사이에 플레넘을 설치하고 접착 매트를 사용할 수도 있습니다. A등급 공기가 필요한 무균실의 경우, 공기 흐름은 위에서 아래로 단방향 또는 층류로, 제품과 접촉하기 전에 오염되지 않도록 합니다.

4. 클린룸의 오염

클린룸 오염의 가장 큰 위협은 사용자 자신으로부터 발생합니다. 의료 및 제약 산업에서는 미생물, 특히 피부에서 떨어져 나와 공기 중으로 배출될 수 있는 미생물의 관리가 매우 중요합니다. 클린룸의 미생물총 연구는 미생물학자와 품질 관리 담당자가 변화하는 추세를 평가하고, 특히 약물 내성 균주를 선별하고 세척 및 소독 방법을 연구하는 데 매우 중요합니다. 일반적인 클린룸 미생물총은 주로 사람의 피부와 관련이 있으며, 환경이나 물과 같은 다른 출처에서도 미생물이 발견되지만 그 양은 적습니다. 일반적인 박테리아 속으로는 미크로코쿠스(Micrococcus), 포도상구균(Staphylococcus), 코리네박테리움(Corynebacterium), 바실러스(Bacillus)가 있고, 곰팡이 속으로는 아스페르길루스(Aspergillus)와 페니실리움(Penicillium)이 있습니다.

청정실을 깨끗하게 유지하는 데는 세 가지 주요 측면이 있습니다.

(1) 클린룸 내부 표면 및 내부 장비

재료 선택이 중요하며, 매일 청소 및 소독하는 것이 더욱 중요하다는 것이 원칙입니다. GMP를 준수하고 청정도 기준을 충족하려면 클린룸의 모든 표면이 매끄럽고 기밀해야 하며, 자체 오염을 발생시키지 않아야 합니다. 즉, 먼지나 이물질이 없고, 부식에 강하며, 청소가 용이해야 합니다. 그렇지 않으면 미생물 번식의 원인이 됩니다. 표면은 견고하고 내구성이 뛰어나며, 갈라지거나 깨지거나 움푹 들어가지 않아야 합니다. 고가의 다가드 패널, 유리 등 다양한 재료 중에서 선택할 수 있습니다. 가장 좋고 아름다운 선택은 유리입니다. 모든 수준의 클린룸 요구 사항에 따라 정기적인 청소 및 소독을 수행해야 합니다. 빈도는 매 수술 후, 하루에 여러 번, 매일, 며칠 간격, 일주일에 한 번 등 다양합니다. 수술대는 매 수술 후, 바닥은 매일, 벽은 매주, 공간은 클린룸 수준 및 설정된 기준 및 규격에 따라 매달 청소 및 소독하고 기록을 보관하는 것이 좋습니다.

(2) 클린룸 내 공기 관리

일반적으로 적합한 클린룸 설계를 선택하고, 정기적인 유지관리를 수행하며, 매일 모니터링을 실시해야 합니다. 특히 제약 클린룸 내 부유 세균 모니터링에 주의를 기울여야 합니다. 공간 내 부유 세균은 부유 세균 샘플러를 통해 일정량의 공기를 추출합니다. 공기 흐름은 특정 배양액이 담긴 접촉 접시를 통과합니다. 접촉 접시가 미생물을 포집한 후, 배양기에 넣어 콜로니 수를 세고 공간 내 미생물 수를 계산합니다. 층류층 부유 세균 샘플러를 사용하여 층류층 미생물도 검출해야 합니다. 작동 원리는 공간 샘플링과 유사하지만, 샘플링 지점을 층류층에 위치시켜야 합니다. 멸균실에 압축 공기가 필요한 경우, 압축 공기에 대한 미생물 검사도 수행해야 합니다. 해당 압축 공기 검출기를 사용하여 압축 공기의 공기 압력을 미생물과 배양액의 파괴를 방지하기 위해 적절한 범위로 조정해야 합니다.

(3) 클린룸의 인원에 대한 요구사항

클린룸에서 근무하는 직원은 오염 제어 이론에 대한 정기적인 교육을 받아야 합니다. 직원은 에어락, 에어샤워, 탈의실을 통해 클린룸에 출입하며, 피부와 신체에 자연적으로 발생하는 오염 물질을 가리도록 특수 제작된 보호복을 착용해야 합니다. 클린룸의 분류 또는 기능에 따라, 직원의 보호복은 실험실 가운이나 후드와 같은 간단한 보호만 필요할 수도 있고, 피부를 전혀 노출하지 않고 완전히 가려질 수도 있습니다. 클린룸 보호복은 착용자의 몸에서 입자 및/또는 미생물이 방출되어 환경을 오염시키는 것을 방지하는 데 사용됩니다.

클린룸 작업복 자체는 환경 오염을 방지하기 위해 입자나 섬유를 방출해서는 안 됩니다. 이러한 유형의 개인 오염은 반도체 및 제약 산업에서 제품 성능을 저하시킬 수 있으며, 예를 들어 의료 산업에서 의료진과 환자 간의 교차 감염으로 이어질 수 있습니다. 클린룸 보호 장비에는 보호복, 부츠, 신발, 앞치마, 수염 커버, 둥근 모자, 마스크, 작업복/실험실 가운, 가운, 장갑 및 손가락 보호대, 소매, 신발 및 부츠 커버가 포함됩니다. 사용되는 클린룸 작업복의 종류는 클린룸 및 제품 범주를 반영해야 합니다. 저수준 클린룸에서는 먼지나 이물질에 닿지 않는 완전히 매끄러운 밑창을 가진 특수 신발이 필요할 수 있습니다. 그러나 안전상의 이유로 신발 밑창이 미끄러짐 위험을 유발해서는 안 됩니다. 클린룸에 들어가려면 일반적으로 클린룸 작업복이 필요합니다. 클래스 10,000 클린룸에서는 간단한 실험복, 머리 커버, 신발 커버를 사용할 수 있습니다. 클래스 100 클린룸에서는 전신 랩, 지퍼가 달린 보호복, 고글, 마스크, 장갑, 부츠 커버가 필요합니다. 또한, 클린룸 내 인원은 1인당 평균 4~6m2로 관리해야 하며, 작업은 부드럽게 진행해야 하며, 크고 빠른 이동은 피해야 합니다.

5. 클린룸에서 일반적으로 사용되는 소독 방법

(1) 자외선 살균

(2) 오존소독

(3) 가스 살균 소독제로는 포름알데히드, 에폭시에탄, 과산화아세트산, 카르볼산, 젖산 혼합물 등이 있다.

(4) 소독제

일반적인 소독제로는 이소프로필알코올(75%), 에탄올(75%), 글루타르알데히드, 클로르헥시딘 등이 있습니다. 중국 제약 공장의 전통적인 무균실 소독 방법은 포름알데히드 훈증입니다. 외국 제약 공장들은 포름알데히드가 인체에 특정 유해성을 가지고 있다고 생각하여, 현재는 글루타르알데히드 분무 방식을 주로 사용합니다. 무균실에 사용되는 소독제는 생물안전작업대에서 0.22μm 필터막을 통해 멸균 및 여과해야 합니다.

6. 클린룸의 분류

클린룸은 공기 부피당 허용되는 입자의 수와 크기에 따라 분류됩니다. "Class 100" 또는 "Class 1000"과 같이 큰 숫자는 FED-STD-209E를 의미하며, 이는 공기 1세제곱피트당 허용되는 0.5μm 이상의 입자 수를 나타냅니다. 이 표준은 보간법도 허용합니다. 예를 들어, SNOLAB은 Class 2000 클린룸에 적용됩니다. 불연속 광산란 공기 입자 계수기는 지정된 샘플링 위치에서 지정된 크기 이상의 공기 중 입자 농도를 측정하는 데 사용됩니다.

소수점 값은 ISO 14644-1 표준을 참조하며, 이는 공기 1m³당 허용되는 0.1μm 이상의 입자 수를 소수점 이하 대수로 나타낸 것입니다. 예를 들어, ISO 5등급 클린룸의 최대 입자 수는 m³당 105개입니다. FS 209E와 ISO 14644-1은 모두 입자 크기와 입자 농도 사이에 대수 관계가 있다고 가정합니다. 따라서 입자 농도 0은 존재하지 않습니다. 일부 등급에서는 농도가 너무 낮거나 높아서 실제 적용이 어려운 경우 특정 입자 크기에 대한 테스트를 요구하지 않지만, 이러한 공백을 0으로 간주해서는 안 됩니다. 1m³은 약 35세제곱피트이므로 0.5μm 입자를 측정할 때 두 표준은 거의 동일합니다. 일반적인 실내 공기는 약 1,000,000등급 또는 ISO 9입니다.

ISO 14644-1과 ISO 14698은 국제표준화기구(ISO)에서 개발한 비정부 표준입니다. 전자는 일반적인 클린룸에 적용되고, 후자는 생물 오염이 문제가 될 수 있는 클린룸에 적용됩니다.

현재 규제 기관은 다음과 같습니다. ISO, USP 800, 미국 연방 표준 209E(이전 표준, 현재도 사용 중) 의약품 품질 및 안전법(DQSA)은 2013년 11월, 의약품 제조 사망 및 심각한 부작용을 해결하기 위해 제정되었습니다. 연방 식품의약품화장품법(FD&C Act)은 인체용 제형에 대한 구체적인 지침과 정책을 수립합니다. 503A는 주 또는 연방 정부 기관에서 허가받은 담당자(약사/의사)가 감독합니다. 503B는 시설 외주와 관련이 있으며, 면허를 소지한 약사의 직접적인 감독이 필요하며, 면허를 소지한 약국일 필요는 없습니다. 시설은 미국 식품의약국(FDA)을 통해 면허를 취득합니다.

EU GMP 지침은 다른 지침보다 엄격하며, 운영 중(생산 중)과 정지 상태(생산은 진행되지 않지만 실내 AHU가 켜져 있는 상태)에서 입자 수를 측정하기 위해 청정실을 요구합니다.

8. 실험실 초보자들의 질문

(1) 클린룸 출입은 어떻게 합니까? 사람과 물품은 여러 개의 출입구를 통해 출입합니다. 사람들은 에어록(일부에는 에어샤워가 있음)을 통해 출입하거나 에어록 없이 출입하며, 후드, 마스크, 장갑, 부츠, 보호복과 같은 보호 장비를 착용합니다. 이는 사람들이 클린룸에 들어오면서 유입되는 입자를 최소화하고 차단하기 위한 것입니다. 물품은 화물 통로를 통해 클린룸에 출입합니다.

(2) 클린룸 설계에 특별한 점이 있나요? 클린룸 건축 자재는 입자가 발생하지 않아야 하므로 에폭시 또는 폴리우레탄 바닥 코팅이 권장됩니다. 광택 스테인리스 스틸 또는 분체 도장된 연강 샌드위치 파티션 패널과 천장 패널을 사용합니다. 직각 모서리는 곡면으로 처리하여 피합니다. 모서리에서 바닥, 모서리에서 천장까지의 모든 이음새는 에폭시 실란트로 밀봉하여 이음새에 입자가 쌓이거나 생성되는 것을 방지해야 합니다. 클린룸 내 장비는 공기 오염을 최소화하도록 설계되어야 합니다. 특수 제작된 걸레와 양동이만 사용하십시오. 클린룸 가구 또한 입자 발생을 최소화하고 청소가 용이하도록 설계되어야 합니다.

(3) 적절한 소독제를 선택하는 방법은? 먼저 환경 분석을 통해 환경 모니터링을 통해 오염된 미생물의 종류를 확인해야 합니다. 다음 단계는 알려진 수의 미생물을 사멸시킬 수 있는 소독제를 결정하는 것입니다. 접촉 시간 치사율 시험(시험관 희석법 또는 표면재법)이나 AOAC 시험을 실시하기 전에 기존 소독제를 평가하여 적합한지 확인해야 합니다. 클린룸에서 미생물을 사멸시키기 위해 일반적으로 두 가지 유형의 소독제 순환 메커니즘이 있습니다. ① 소독제 1종과 살포제 1종 순환, ② 소독제 2종과 살포제 1종 순환. 소독 시스템이 결정되면 살균 효능 시험을 수행하여 소독제 선정의 기초를 제공할 수 있습니다. 살균 효능 시험을 완료한 후에는 현장 연구 시험이 필요합니다. 이는 세척 및 소독 SOP와 소독제의 살균 효능 시험이 효과적인지 여부를 입증하는 중요한 수단입니다. 시간이 지남에 따라 이전에는 감지되지 않았던 미생물이 나타날 수 있으며, 생산 공정, 인력 등도 변경될 수 있으므로 세척 및 소독 SOP를 정기적으로 검토하여 현재 환경에 여전히 적용 가능한지 확인해야 합니다.

(4) 깨끗한 복도인가, 더러운 복도인가? 정제나 캡슐과 같은 분말은 깨끗한 복도이고, 멸균 의약품, 액상 의약품 등은 더러운 복도입니다. 일반적으로 정제나 캡슐과 같은 저습도 의약품은 건조하고 먼지가 많기 때문에 심각한 교차 오염 위험이 더 큽니다. 청정 구역과 복도 사이의 압력 차이가 양압이면 분말이 실내에서 복도로 빠져나와 다음 청정실로 옮겨질 가능성이 높습니다. 다행히 대부분의 건조 제제는 미생물 증식을 쉽게 촉진하지 않으므로, 일반적으로 정제와 분말은 청정 복도 시설에서 제조됩니다. 복도에 떠다니는 미생물은 번식할 수 있는 환경을 찾을 수 없기 때문입니다. 즉, 복도는 실내와 음압이 되어 있습니다. 멸균(가공), 무균 또는 저생체부하 및 액상 의약품의 경우, 미생물은 일반적으로 번식할 수 있는 배양균을 찾거나, 멸균 가공 제품의 경우 단일 미생물만으로도 치명적인 결과를 초래할 수 있습니다. 따라서 이러한 시설은 종종 더러운 복도를 설계하는데, 이는 깨끗한 방에 잠재적인 미생물이 들어오지 않도록 하기 위한 것입니다.