클린룸 관련 질문과 답변

소개

제약 업계에서 클린룸이란 GMP 무균 규격을 충족하는 공간을 의미합니다. 제조 기술의 발전으로 생산 환경에 대한 요구 조건이 엄격해짐에 따라, 실험실 클린룸은 "최첨단 제조의 수호자"로도 불립니다.

1. 클린룸이란 무엇인가

무진실이라고도 하는 클린룸은 일반적으로 의약품, 집적 회로, CRT, LCD, OLED 및 마이크로 LED 디스플레이 등의 제조를 포함한 전문 산업 생산 또는 과학 연구의 일부로 사용됩니다.

클린룸은 먼지, 공기 중 미생물, 기화 입자 등과 같은 미립자 농도를 극히 낮게 유지하도록 설계되었습니다. 구체적으로, 클린룸은 특정 입자 크기를 가진 입자의 입방미터당 개수로 정의되는 오염 수준을 제어합니다.

클린룸은 입자 오염을 줄이고 온도, 습도, 압력과 같은 환경 변수를 제어하기 위한 조치가 마련된 밀폐된 공간을 지칭하기도 합니다. 제약 분야에서 클린룸은 GMP 무균 규격에 명시된 GMP 요건을 충족하는 공간을 의미합니다. 일반 공간을 클린룸으로 전환하기 위해서는 엔지니어링 설계, 제조, 마감 및 운영 관리(제어 전략)가 모두 필요합니다. 클린룸은 미세 입자가 생산 공정에 악영향을 미칠 수 있는 다양한 산업 분야에서 사용됩니다.

클린룸은 크기와 복잡성이 다양하며 반도체 제조, 제약, 생명공학, 의료기기 및 생명과학 산업뿐만 아니라 항공우주, 광학, 군사 및 에너지부에서 흔히 볼 수 있는 중요 공정 제조 분야에서 널리 사용됩니다.

2. 클린룸의 발전

현대적인 클린룸은 미국의 물리학자 윌리스 휘트필드가 발명했습니다. 샌디아 국립 연구소의 직원이었던 휘트필드는 1966년에 클린룸의 최초 설계안을 제시했습니다. 휘트필드의 발명 이전에는 초기 클린룸에서 미세 입자와 예측 불가능한 공기 흐름으로 인한 문제점이 자주 발생했습니다.

휘트필드는 공간을 청결하게 유지하기 위해 일정하고 엄격하게 여과된 공기 흐름을 갖춘 클린룸을 설계했습니다. 실리콘 밸리의 집적 회로 제조 시설 대부분은 마이크로에어(MicroAire), 퓨어에어(PureAire), 키 플라스틱스(Key Plastics) 세 회사에서 건설했습니다. 이 회사들은 층류 장치, 글러브 박스, 클린룸, 에어 샤워는 물론 집적 회로의 습식 공정 제조에 필요한 화학 탱크와 작업대를 생산했습니다. 또한 이 세 회사는 에어건, 화학 펌프, 스크러버, 워터건 등 집적 회로 생산에 필요한 장비에 테플론을 사용하는 데에도 선구적인 역할을 했습니다. 윌리엄(빌) C. 맥엘로이 주니어는 이 세 회사에서 엔지니어링 관리자, 제도실 감독, 품질 관리/품질 보증 담당자, 그리고 설계자로 근무했으며, 그의 설계는 당시 기술에 45개의 독창적인 특허를 추가했습니다.

3. 클린룸 공기 흐름의 원칙

클린룸은 HEPA 또는 ULPA 필터를 사용하고 층류(단방향 흐름) 또는 난류(난류, 비단방향 흐름) 기류 원리를 이용하여 공기 중 미립자를 제어합니다.

층류 또는 단방향 공기 흐름 시스템은 여과된 공기를 일정한 흐름으로 아래쪽 또는 수평 방향으로 클린룸 바닥 근처 벽에 위치한 필터로 보내거나, 높이 설치된 천공 바닥 패널을 통해 재순환시킵니다.

층류 공기 흐름 시스템은 일반적으로 클린룸 천장의 80% 이상에 사용되어 일정한 공기 흐름을 유지합니다. 층류 공기 흐름 필터와 후드는 스테인리스강이나 기타 입자 비발포성 재질로 제작되어 과도한 입자가 공기 중으로 유입되는 것을 방지합니다. 난류 또는 비단일 방향 공기 흐름은 층류 공기 흐름 후드와 비특이 속도 필터를 사용하여 클린룸 내 공기를 일정한 방향으로 움직이게 합니다.

거친 공기 흐름은 공기 중의 입자를 포착하여 바닥으로 떨어뜨리고, 바닥에서 필터를 거쳐 클린룸 환경 밖으로 배출되도록 합니다. 일부 시설에서는 벡터 클린룸을 추가로 활용하기도 하는데, 이 경우 공기는 방의 위쪽 모서리에서 공급되고, 팬 모양의 HEPA 필터(또는 팬 모양의 공기 공급구를 사용하는 일반 HEPA 필터)가 사용됩니다. 배출구는 반대쪽 아래쪽에 설치됩니다. 일반적으로 방의 높이 대 길이 비율은 0.5에서 1 사이입니다. 이러한 유형의 클린룸도 Class 5(Class 100) 청정도를 달성할 수 있습니다.

클린룸은 많은 양의 공기를 필요로 하며, 일반적으로 온도와 습도가 제어됩니다. 주변 온도나 습도를 변경하는 데 드는 비용을 줄이기 위해 (제품 특성에 따라) 공기의 약 80%가 재순환되며, 재순환된 공기는 클린룸을 통과하기 전에 적절한 온도와 습도를 유지하면서 미립자 오염 물질을 제거하기 위해 먼저 필터링됩니다.

공기 중 입자(오염물질)는 공중에 떠다니거나 천천히 가라앉는데, 가라앉는 속도는 입자의 크기에 따라 다릅니다. 잘 설계된 공기 처리 시스템은 청정실로 신선한 공기와 재순환되는 여과된 깨끗한 공기를 동시에 공급하고, 동시에 입자를 청정실 밖으로 배출해야 합니다. 작업 환경에 따라, 청정실에서 흡입한 공기는 일반적으로 공기 처리 시스템을 통해 재순환되며, 이 과정에서 필터가 입자를 제거합니다.

공정, 원료 또는 제품에 수분, 유해 증기 또는 가스가 많이 포함되어 있는 경우, 해당 공기를 실내로 재순환시킬 수 없습니다. 이러한 공기는 일반적으로 대기 중으로 배출되고, 100% 신선한 공기가 클린룸 시스템으로 유입되어 처리된 후 클린룸으로 들어갑니다.

클린룸으로 유입되는 공기의 양은 엄격하게 제어되며, 배출되는 공기의 양 또한 엄격하게 제어됩니다. 대부분의 클린룸은 가압되어 있는데, 이는 클린룸으로 유입되는 공기의 압력을 배출되는 공기의 압력보다 높게 유지함으로써 가능합니다. 압력이 높으면 문 아래쪽이나 클린룸에 불가피하게 존재하는 미세한 틈이나 균열을 통해 공기가 새어 나갈 수 있습니다. 따라서 효율적인 클린룸 설계의 핵심은 공기 유입구(공급구)와 배출구(배기구)의 위치를 ​​적절하게 선정하는 것입니다.

클린룸을 설계할 때 공급구와 배기구(환기구)의 위치를 ​​정하는 것이 가장 중요합니다. 흡입구(천장)와 환기구(낮은 위치)는 클린룸의 반대편에 위치해야 합니다. 작업자를 제품으로부터 보호해야 하는 경우, 공기 흐름은 작업자 반대 방향으로 향해야 합니다. 미국 FDA와 EU는 미생물 오염에 대한 매우 엄격한 지침과 기준을 두고 있으며, 공기 처리 장치와 팬 필터 장치 사이에 플레넘을 설치하거나 접착 매트를 사용할 수도 있습니다. A급 공기가 요구되는 무균실의 경우, 공기 흐름은 위에서 아래로 향하는 단방향 또는 층류 흐름이어야 하며, 제품과 접촉하기 전에 공기가 오염되지 않도록 해야 합니다.

4. 클린룸의 오염

클린룸 오염의 가장 큰 위협은 사용자 자신에게서 비롯됩니다. 의료 및 제약 산업에서는 미생물 관리가 매우 중요하며, 특히 피부에서 떨어져 나와 공기 중에 떠다니는 미생물에 대한 관리가 필수적입니다. 클린룸의 미생물 군집 연구는 미생물학자와 품질 관리 담당자에게 변화 추세를 파악하고, 특히 내성균주 선별 및 세척·소독 방법 연구에 매우 중요한 의미를 갖습니다. 일반적인 클린룸 미생물 군집은 주로 인체 피부에서 유래한 미생물로 구성되며, 환경이나 물 등 다른 출처에서 유래한 미생물도 소량 존재합니다. 흔히 발견되는 세균 속에는 Micrococcus, Staphylococcus, Corynebacterium, Bacillus 등이 있으며, 진균 속에는 Aspergillus, Penicillium 등이 있습니다.

클린룸을 청결하게 유지하는 데에는 세 가지 주요 측면이 있습니다.

(1) 클린룸의 내부 표면 및 내부 설비

핵심 원칙은 자재 선택이 중요하지만, 일상적인 청소 및 소독은 더욱 중요하다는 것입니다. GMP를 준수하고 청정도 기준을 충족하기 위해서는 클린룸의 모든 표면이 매끄럽고 밀폐되어 있어야 하며, 자체 오염물질(먼지, 이물질 등)을 발생시키지 않고, 부식에 강하며, 청소가 용이해야 합니다. 그렇지 않으면 미생물 번식의 온상이 될 수 있습니다. 또한 표면은 견고하고 내구성이 뛰어나야 하며, 균열, 파손 또는 흠집이 생기지 않아야 합니다. 고급 다갓 패널, 유리 등 다양한 자재 중에서 선택할 수 있지만, 가장 아름답고 고급스러운 선택은 유리입니다. 정기적인 청소 및 소독은 모든 등급의 클린룸 요구 사항에 따라 수행해야 합니다. 청소 빈도는 매 수술 후, 하루 여러 번, 매일, 며칠에 한 번, 일주일에 한 번 등 다양하게 설정할 수 있습니다. 수술대는 매 수술 후, 바닥은 매일, 벽은 매주, 공간은 매달 청소 및 소독하는 것이 좋습니다. 이는 클린룸 등급 및 설정된 기준과 규격에 따라 시행하고, 관련 기록을 보관해야 합니다.

(2) 클린룸의 공기 제어

일반적으로 적절한 클린룸 설계, 정기적인 유지보수, 그리고 일일 모니터링이 필수적입니다. 특히 의약품 클린룸에서는 부유 세균 모니터링에 각별한 주의를 기울여야 합니다. 공간 내 부유 세균은 부유 세균 샘플러를 이용하여 공간 내 일정량의 공기를 채취함으로써 분석합니다. 채취된 공기는 특정 배양액이 담긴 접촉 접시를 통과합니다. 접촉 접시는 미생물을 포집하고, 포집된 접시는 배양기에 넣어 콜로니 수를 계수함으로써 공간 내 미생물 수를 계산합니다. 층류 내 미생물 또한 층류 부유 세균 샘플러를 이용하여 검출해야 합니다. 층류 부유 세균 샘플러의 작동 원리는 공간 샘플링과 유사하지만, 샘플링 지점이 층류 내에 위치해야 한다는 점이 다릅니다. 무균실에 압축 공기가 필요한 경우, 압축 공기에 대한 미생물 검사도 시행해야 합니다. 압축 공기 검출기를 사용하여 압축 공기의 압력을 적절한 범위로 조절함으로써 미생물과 배양액의 손상을 방지해야 합니다.

(3) 클린룸 인력에 대한 요구사항

클린룸에서 근무하는 인원은 오염 제어 이론에 대한 정기적인 교육을 받아야 합니다. 이들은 에어록, 에어 샤워 및/또는 탈의실을 통해 클린룸에 출입하며, 피부와 신체에 자연적으로 존재하는 오염 물질을 가리는 특수 의복을 착용해야 합니다. 클린룸의 등급이나 기능에 따라, 직원의 의복은 실험복과 후드와 같은 간단한 보호 장비만 필요할 수도 있고, 피부를 완전히 가리는 의복을 착용해야 할 수도 있습니다. 클린룸 의복은 착용자의 신체에서 입자 및/또는 미생물이 방출되어 주변 환경을 오염시키는 것을 방지하기 위해 사용됩니다.

클린룸 작업복 자체는 환경 오염을 방지하기 위해 입자나 섬유를 방출해서는 안 됩니다. 이러한 인체 오염은 반도체 및 제약 산업에서 제품 성능 저하를 초래할 수 있으며, 의료 산업에서는 의료진과 환자 간의 교차 감염으로 이어질 수 있습니다. 클린룸 보호 장비에는 보호복, 부츠, 신발, 앞치마, 수염 덮개, 둥근 모자, 마스크, 작업복/실험복, 가운, 장갑 및 손가락 보호대, 소매, 신발 덮개 및 부츠 덮개가 포함됩니다. 사용되는 클린룸 작업복의 종류는 클린룸의 종류와 제품 범주를 고려해야 합니다. 저등급 클린룸에서는 먼지나 오물이 묻지 않도록 완전히 매끄러운 밑창을 가진 특수 신발이 필요할 수 있습니다. 하지만 안전상의 이유로 신발 밑창은 미끄럼 방지 기능을 갖춰야 합니다. 클린룸에 들어가려면 일반적으로 클린룸 작업복을 착용해야 합니다. 클래스 10,000 클린룸에서는 간단한 실험복, 머리 덮개, 신발 덮개를 사용할 수 있습니다. 클래스 100 클린룸에서는 전신 보호복, 지퍼형 보호복, 고글, 마스크, 장갑, 부츠 덮개가 필요합니다. 또한, 클린룸 내 인원수는 1인당 평균 4~6m²로 제한해야 하며, 작업은 부드럽게 진행하고 크고 빠른 동작은 피해야 합니다.

5. 클린룸에서 일반적으로 사용되는 소독 방법

(1) 자외선 소독

(2) 오존 소독

(3) 가스 살균 소독제에는 포름알데히드, 에폭시에탄, 과산화아세트산, 카르볼산 및 젖산 혼합물 등이 포함됩니다.

(4) 소독제

일반적인 소독제로는 이소프로필 알코올(75%), 에탄올(75%), 글루타르알데히드, 클로르헥시딘 등이 있습니다. 중국 제약 공장의 전통적인 무균실 소독 방법은 포름알데히드 훈증입니다. 해외 제약 공장에서는 포름알데히드가 인체에 유해할 수 있다고 판단하여 현재는 글루타르알데히드 분무를 주로 사용합니다. 무균실에 사용되는 소독제는 생물학적 안전 캐비닛에서 0.22μm 필터 멤브레인을 통해 살균 및 여과되어야 합니다.

6. 클린룸의 분류

클린룸은 단위 부피당 허용되는 입자의 수와 크기에 따라 분류됩니다. "클래스 100" 또는 "클래스 1000"과 같은 큰 숫자는 FED-STD-209E 표준을 참조하며, 이는 공기 1세제곱피트당 허용되는 0.5μm 이상의 입자 수를 나타냅니다. 이 표준은 보간법도 허용합니다. 예를 들어, SNOLAB은 클래스 2000 클린룸에 대한 기준을 유지합니다. 이산광산란 공기 입자 계수기는 특정 샘플링 위치에서 지정된 크기 이상의 공기 중 입자 농도를 측정하는 데 사용됩니다.

소수 값은 ISO 14644-1 표준을 참조하며, 이 표준은 공기 1m³당 허용되는 0.1μm 이상의 입자 수의 십진 로그 값을 규정합니다. 예를 들어, ISO 5등급 클린룸의 최대 허용 입자 수는 10⁵개/m³입니다. FS 209E와 ISO 14644-1 모두 입자 크기와 입자 농도 사이에 로그 관계가 있다고 가정합니다. 따라서 입자 농도가 0인 경우는 존재하지 않습니다. 일부 등급에서는 특정 입자 크기에 대한 농도가 너무 낮거나 너무 높아 실제 측정이 불가능하기 때문에 해당 입자 크기에 대한 테스트를 요구하지 않지만, 이러한 공백값을 0으로 간주해서는 안 됩니다. 1m³는 약 35 세제곱피트이므로, 0.5μm 입자를 측정할 때 두 표준은 대략적으로 동일합니다. 일반적인 실내 공기는 ISO 9 등급 또는 1,000,000에 해당합니다.

ISO 14644-1과 ISO 14698은 국제표준화기구(ISO)에서 개발한 비정부 표준입니다. 전자는 일반적인 클린룸에 적용되고, 후자는 생물학적 오염이 문제가 될 수 있는 클린룸에 적용됩니다.

현재 규제 기관으로는 ISO, USP 800, 미국 연방 표준 209E(이전 표준, 현재도 사용 중) 등이 있습니다. 의약품 품질 및 안전법(DQSA)은 의약품 조제 과정에서 발생하는 사망 및 심각한 부작용 문제를 다루기 위해 2013년 11월에 제정되었습니다. 연방 식품, 의약품 및 화장품법(FD&C Act)은 인체용 제제에 대한 구체적인 지침과 정책을 규정합니다. 503A는 주 또는 연방 정부의 승인을 받은 기관의 권한 있는 담당자(약사/의사)가 감독합니다. 503B는 아웃소싱 시설과 관련되며, 면허를 소지한 약사의 직접적인 감독이 필요하지만, 반드시 면허를 소지한 약국일 필요는 없습니다. 시설은 식품의약국(FDA)을 통해 허가를 받습니다.

EU GMP 지침은 다른 지침보다 엄격하며, 가동 중(생산 중)과 정지 상태(생산이 진행되지 않지만 실내 공조기가 작동 중인 경우) 모두에서 입자 수를 측정하기 위해 클린룸을 요구합니다.

8. 실험실 초보자들의 질문

(1) 클린룸에는 어떻게 출입합니까? 사람과 물품은 서로 다른 출입구를 통해 출입합니다. 사람은 에어록(에어샤워가 있는 경우도 있음)을 통해 또는 에어록 없이 출입하며, 후드, 마스크, 장갑, 부츠, 보호복 등의 보호 장비를 착용합니다. 이는 클린룸에 들어오는 사람에 의해 유입되는 입자를 최소화하고 차단하기 위함입니다. 물품은 화물 통로를 통해 클린룸에 출입합니다.

(2) 클린룸 설계에 특별한 점이 있습니까? 클린룸 건축 자재는 입자를 발생시키지 않아야 하므로 바닥 전체에 에폭시 또는 폴리우레탄 코팅을 하는 것이 좋습니다. 광택 처리된 스테인리스강 또는 분체 도장된 연강 샌드위치 칸막이 패널과 천장 패널을 사용합니다. 직각 모서리는 곡면으로 대체합니다. 모서리와 바닥, 모서리와 천장 사이의 모든 이음매는 입자 침착이나 발생을 방지하기 위해 에폭시 실런트로 밀봉해야 합니다. 클린룸 내 장비는 공기 오염을 최소화하도록 설계됩니다. 특수 제작된 걸레와 양동이만 사용합니다. 클린룸 가구 또한 입자 발생을 최소화하고 청소가 용이하도록 설계해야 합니다.

(3) 적절한 소독제를 선택하는 방법은 무엇일까요? 먼저 환경 모니터링을 통해 오염된 미생물의 종류를 확인하기 위해 환경 분석을 실시해야 합니다. 다음으로, 알려진 수의 미생물을 사멸시킬 수 있는 소독제를 결정해야 합니다. 접촉 시간 살균 시험(시험관 희석법 또는 표면 재료법)이나 AOAC 시험을 실시하기 전에 기존 소독제를 평가하고 적합성을 확인해야 합니다. 클린룸의 미생물 사멸을 위해 일반적으로 두 가지 유형의 소독제 순환 방식이 있습니다. ① 소독제 1종과 살포자제 1종을 순환 적용하는 방식, ② 소독제 2종과 살포자제 1종을 순환 적용하는 방식입니다. 소독 시스템이 결정되면 살균 효능 시험을 실시하여 소독제 선택의 근거를 마련할 수 있습니다. 살균 효능 시험을 완료한 후에는 현장 실증 시험이 필요합니다. 이는 세척 및 소독 SOP와 소독제의 살균 효능 시험 결과가 효과적인지 입증하는 중요한 수단입니다. 시간이 지남에 따라 이전에는 발견되지 않았던 미생물이 나타날 수 있고, 생산 공정, 인력 등도 변경될 수 있으므로 청소 및 소독 표준 작업 절차(SOP)는 현재 환경에 여전히 적용 가능한지 확인하기 위해 정기적으로 검토해야 합니다.

(4) 클린 복도인가, 더티 복도인가? 정제나 캡슐과 같은 분말은 클린 복도에서 제조되고, 멸균 의약품, 액상 의약품 등은 더티 복도에서 제조된다. 일반적으로 정제나 캡슐과 같은 저수분 의약품은 건조하고 먼지가 많기 때문에 교차 오염 위험이 더 크다. 클린 구역과 복도 사이의 압력 차이가 양압인 경우, 분말은 클린 구역에서 복도로 빠져나가 다음 클린 구역으로 옮겨질 가능성이 높다. 다행히 대부분의 건조 제제는 미생물 증식이 용이하지 않으므로, 일반적으로 정제와 분말은 클린 복도 시설에서 제조된다. 이는 복도에 떠다니는 미생물이 번성할 환경을 찾을 수 없기 때문이다. 즉, 클린 구역과 복도 사이에는 음압이 존재한다. 멸균(가공), 무균 또는 미생물 부하가 낮은 액상 의약품의 경우, 미생물은 일반적으로 번성할 수 있는 배양 환경을 찾거나, 멸균 가공 제품의 경우 단 하나의 미생물만으로도 치명적인 결과를 초래할 수 있다. 따라서 이러한 시설은 잠재적인 미생물이 청정실에 유입되는 것을 막기 위해 오염된 복도를 갖도록 설계되는 경우가 많습니다.